不可错过,阿​尔茨海默病的研究新知

小编有个痴呆卧床的外婆,因此对老年痴呆症很关心。刚在朋友圈转了一篇关于老年痴呆的文章,立刻有朋友来问,她母亲有痴呆的倾向该怎么办。原来老年痴呆其实很普遍却并无有效药物。它未曾摧毁我们至亲者的面容,却摧毁了他们头脑,给无数家庭增添了沉重的负担。小编也在暗暗担心:等我老了如果得了老年痴呆,那时候有药可治吗?

从医学角度,老年痴呆叫做阿尔茨海默病(AD),是最常见的痴呆症。许多跨国制药巨头开发AD新药的失败,更让这一领域成为看似高不可攀的险峰。新药为何如此难得?原因之一是我们对疾病了解不足。AD的特征在于患者脑部细胞外淀粉样斑块的沉积,以及细胞内过度磷酸化的tau蛋白纤维缠结。人们普遍认为,β-淀粉样蛋白相关毒性是导致疾病的主要原因,但介导淀粉样蛋白诱导的神经变性和认知衰退的机制尚未完全阐明。例如实验室里一些AD小鼠模型能表达很高水平的β-淀粉样蛋白,却仅显示非常少的神经元死亡。这种情况也令人费解。

近期,有几项最新国际权威学术杂志发表了AD研究的新突破,或可带来解密AD的曙光。

让小白鼠真正患上AD

人们已知基因会影响AD发病,但基因也是千人千面,具体是如何影响还不明确。有一类家族遗传性AD有明确的遗传突变,发病率也仅占所有AD人群的5%。业内大多数专家认为,总体而言AD是一种复杂的多种基因和外部因素综合影响下产生的疾病。没有掌握AD的症结所在,也许就很难找到有效的新药。

无论基础研究或新药临床前研究,最常用的工具之一是小鼠模型。研究人员先改变小鼠基因让它们患上类似人类AD的疾病,再用来测试AD药物。但这样的转基因小鼠并不能准确模拟人类患上AD的情况,也就是说,它们得的并不是“原汁原味”的AD,也就不能准确的预测某种AD药物的有效性。

Jackson Laboratory的科学家近期发明了一种创新的小鼠模型,让小鼠拥有和人类一样的风险基因——家族性AD(5XFAD),但它们基因组其余部分不同,是一组多样性的基因面板(Panel)。结果是,新小鼠(统称为AD-BXD)在基因、分子水平、病理和认知特征上都和人类的AD高度重叠。更加“逼真”的AD效果,这就是新模型带来的突破,也有望成为AD药物临床前研究的利器。

此外,研究者也发现,小鼠们在具有同样AD风险基因的情况下,也因遗传背景的差异,导致AD的病理和认知症状大不相同,所谓同病不同命。比如一种常用于制造AD模型的小鼠品系C57BL /6J具有恢复因子,能自发降低AD风险基因的影响。这有两个重要意义。首先,它表明具有这种遗传背景的AD小鼠模型可能不适合用于新药研究,此前用这种小鼠进行药物筛选结果不好也就可想而知。其次,通过使用AD-BXD面板,可以精确鉴定这种小鼠的保护性基因及其机制,从而产生用于AD预防的新候选靶标。

研究者说,AD-BXD面板代表了一种新工具,可以更好地了解正常衰老和AD的异质性,以及精确识别导致遗传和环境疾病风险因素恢复能力的分子因素。

该研究Harnessing Genetic Complexity to Enhance Translatability ofAlzheimer’s Disease Mouse Models: A Path toward Precision Medicine发表在近期的 杂志。这是人们首次在小鼠身上尝试重现AD基因的多样性。毫无疑问,精准的动物模型,是解决AD精准医疗的开端。我们又多了一个乐观的理由。

神经元:有时候死亡才是解脱

人们普遍认为AD病人的神经元死亡肯定是有害的,防止神经元死亡才能逆转病程。也就是所谓的好死不如赖活着。而最近葡萄牙科研人员发现,有时神经元的死亡是有益处的。与其让异常细胞继续存活产生毒性物质,不如让它们去死。

位于里斯本的Champalimaud未解之谜研究中心 (CCU)的一个研究小组以果蝇为对象观察到,多细胞生物体有一种叫做“细胞竞争”的进化机制,能清除大脑和其他组织中的不合格或异常细胞,这有助于在整个发育和衰老过程中维持组织稳态和完整性。果蝇AD模型表达人淀粉样β蛋白,苍蝇的症状和脑病理与人AD患者相似,并随着年龄的增长而恶化。然而果蝇神经元表达的β淀粉样蛋白也改变了细胞的适应性,会导致细胞在“细胞竞争”中死亡而被清除。这种清除并不是坏事,可以保护果蝇大脑免受到更广泛伤害。

图中红点为不合格的神经元,即将被大脑(蓝色)判处死刑,以顾全大局。

研究的第一作者DinaCoelho博士表示,在AD模型中,当对照组AD果蝇已经病入膏肓,促进细胞竞争清除一场细胞的果蝇在记忆形成、动机行为和学习方面则几乎表现得像正常苍蝇一样。而如果人为阻止这种天然的清除过程,动物表现出更严重的记忆、运动协调问题,以及更快的神经变性和死亡率。可见让坏掉的神经元继续存活危害一方,比失去它们更糟糕。加速不良细胞的清除,则能抵消疾病的进展。

这一发现可能具有重要的临床意义——生物体内具有抑制细胞自杀的分子,而现在人们已经掌握了一些候选药物,是这些分子的抑制剂,能加速神经元死亡,也许这些药物对β-淀粉样蛋白依赖性认知和运动衰退症状具有逆转作用。当然,目前关于果蝇AD模型中神经细胞死亡的观察不能直接推断到人类,还需要进一步研究。

该论文Culling Less Fit Neurons Protects against Amyloidb-Induced BrainDamage and Cognitive and Motor Decline发表在12月26日的 杂志。

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编译 | L10

终审 | 汪言安

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